Mecanismos de daños de los organismos patogenos

MECANISMOS DE DAÑOS DE LOS ORGANISMOS PATOGENOS

 

El huésped y los micro-organismos son seres vivos que se relacionan en forma interespecífica.  El resultado de la relación depende del equilibrio de los mecanismos de defensa y los mecanismos de agresión. Los mecanismos de daño que utilizan los agentes patógenos son múltiples y muy distintos unos de otros.

LOS VIRUS: 

Son los agentes infecciosos más pequeños ( de 20 a 300 nm) y solo contienen un tipo de ácido nucleico (ARN ADN). Se apropian de la maquinaria celular, im-pidiendo que la célula cumpla adecuadamente con sus funciones, e incluso frecuentemente las destruyen. Sin embargo no todas las enfermedades  virales son iguales ya que pues son diversos los virus.

LAS BACTERIAS:

Pueden actuar por toxinas o enzimas

Por toxinas un ejemplo es el Clostridium Tetani  que posee una   toxina tetánica esta se difunden en todo el organismo, aunque la bacteria productora se localice en un sitio determinado. Produce tétanos.
Por enzimas: un ejemplo es  el estreptococo que se difunden en los tejidos, dándole a la bacteria carácter de invasor.

LOS PARÁSITOS:

Algunos como el Plasmodium  se introducen a un célula roja, se multiplica dentro de ella y luego se rompe (hemólisis).  

Otros como el Pneumocytis Carini se multiplican intensamente dentro de la luz alveolar, el huésped libera como defensa células y líquidos, mismos que caen dentro del alvéolo provocando que no funcione correctamente.
Unos más como el Ascaris Lumbricoides cuando ya son muchos forman una masa que impide el buen curso del tránsito intestinal, por lo cual en ocasiones se necesita cirugía. 

LOS HONGOS:

Como el Madurella mMcetomi no sólo llega hasta el hueso, sino que además lo destruye, y no conforme penetra en el vaina tendinosa, para así diseminarse ampliamente a otras zonas del organismo.

OTROS MECANISMOS DE DAÑO:

Como la Giardia Lambia se adhiere a a los tejidos provocando deficiencias en la absorción intestinal. Otros se producen de manera incontrolable, tapizando la cavidad oral y provocando daño en la pared mucosa como el Candida Albicans. Los mecanismos de daño utilizados por los micro-organismos patógenos para el hombre son tan diversos como los organismos mismos.

La Fisiopatología de las enfermedades infecciosas y parasitarias varía una de otra

ELEMENTOS BACTERIANOS QUE DIFICULTAN LA FAGOCITOSIS

CÁPSULA

La cápsula bacteriana es la capa con borde definido formada por una serie de polímeros orgánicos que en las bacterias se deposita en el exterior de su pared celular. Generalmente contiene glicoproteínas y un gran número de polisacáridos diferentes, incluyendo polialcoholes y aminoazúcares.

ANTÍGENO K

Las cápsulas y capas mucilaginosas bacterianas constituyen el llamado antígeno K (capsular). Una misma especie puede constar de distintas razas, cada una de ellas con un Ag K distintivo, distinguible del de las demás por su composición química y su inmunorreactividad.

ANTÍGENO Vi

Variedad de antígeno somático presente en los gérmenes que acaban de ser extraídos del organismo tienen su virulencia máxima. El antígeno Vi parece no actúa como un prerrequisito de invasión a las células epiteliales, sino más bien como un factor protector de los antígenos O contra la acción de los anticuerpos o el complemento.

COMPONENTES DE LA PARED CELULAR

Está hecha de mureína, que está formado por cadenas de polisacárido entrecruzadas por péptidos inusuales que contienen aminoácidos D. La pared celular es esencial para la supervivencia de muchas bacterias y el antibiótico penicilina puede matar a las bacterias inhibiendo un paso en la síntesis del peptidoglicano.

PROTEÍNA M 

Se localiza en la superficie de la bacteria y es el principal factor de virulencia del estreptococo. Mientras que la región carboxilo-terminal se encuentra anclado a la membrana, la región amino terminal se extiende hacia la superficie, en forma de un dímero alfa helicoidal, dando la apariencia de “fibrillas”.

Proteína A

La proteína A es una proteína de superficie que se encuentra en la pared celular de 

Staphylococcus aureus y que es capaz de reconocer moléculas de la matriz extracelular.

ANTÍGENO O

Antígenos somáticos de la proteína lipopolisacarídica, usualmente derivados de bacterias gram-negativa, Los antígenos o son la parte inmunodominante de las moléculas de lipopolisacáridos en la célula bacteriana intacta.

TOXINAS

Las Toxinas microbianas son toxinas  producidas por microorganismos, incluyendo bacterias, virus y hongos. Las toxinas microbianas son determinantes importantes de la virulencia responsable de patogenicidad  microbiana y/o evasión de la respuesta inmune del hospedador.

LEUCOCIDINA

Las leucocidinas son citotoxinas que matan leucocitos.

ESTREPTOLISINAS

La estreptolisina es una exotoxina hemolítica  estreptocócica.

Los tipos de estreptolisina incluyen estreptolisina O (SLO), que es lábil al oxígeno, y estreptolisina S (SLS), que es estable al oxígeno.

ENZIMAS

Los enzimas son proteínas catalíticas. Casi  todas  las reacciones celulares están catalizadas.  Alguna  actividad catalítica no reside en las proteínas sino en el RNA, es el caso de la ribozima que tiene parte de RNA y parte proteica aunque la  catálisis la efectúa el ácido nucleico.

COAGULASA

Coagulasa es un activador de protrombina presente en la mayoría de las cepas de S. aureus, también conocida como factor de agregación y constituye una prueba muy sensible y específica para esta bacteria. Esta proteína representa un importante factor de virulencia.

ENZIMAS BACTERIANAS QUE FAVORECEN LA INVASIÓN TISULAR

HIALURONIDASAS

Se encuentra en algunas bacterias patógenas, siendo un factor de virulencia, ya que esta enzima hidroliza el ácido hialurónico de la matriz extracelular.

COLAGENASA

La Colagenasa es una enzima, mas específicamente una metaloproteinasa de matriz que rompe los enlaces peptídicos de los colágenos que pueden ser tipo (I, II, III, IV, V) y que contiene zinc. Son una familia de enzimas de diversos orígenes celulares y especificidades para distintos sustratos. Estas enzimas también ayudan a destruir estructuras extracelulares en la fagogenesis de las bacterias como por ejemplo la clostridium. Estas enzimas aparte de degradar al colágeno, como son MMP ('''Metaloproteinasa de matriz), inactivan la AAT y activan la TNF-alpha. La colagenasa actúa principalmente sobre tejido conectivo en células musculares y en algunas otras partes del cuerpo.^[] La colagenasa puede ser producida durante una respuesta inmunológica, por la citocina que estimula células como los fibroblastos y los osteoblastos, requieren iones de calcio para entrar en actividad

USOS TERAPÉUTICOS

La colagenasa ha sido aprobada por los médicos para utilizarse como cicatrizante, se utiliza generalmente en úlceras, escaras, quemaduras y lesiones. La colagenasa medicinal es una enzima que se extrae del medio de cultivo del clostridium y se utiliza para eliminar los restos celulares y extracelulares del tejido necrosado. Contribuye en la formación del nuevo tejido y reepitelización de las úlceras y escaras dérmicas. El colágeno del tejido sano o recién formado no es atacado por la colagenasa.

COAGULASA

Coagulasa es un activador de protrombina^[] presente en la mayoría de las cepas de S. aureus, también conocida como factor de agregación y constituye una prueba muy sensible y específica para esta bacteria. Esta proteína representa un importante factor de virulencia. La coagulasa puede unirse al fibrinógeno y convertirlo en fibrina insoluble, la cual tiende a formar depósitos donde los estafilococos pueden agregarse (semejando a las plaquetas) y formar grupos.^[]

^[STAPHYLOCOCCUS AUREUS

Bacteria S. aureus escapando de la destrucción por leucocitos humanos.

S. aureus, micrografía electrónica de barrido, color artificial.

Staphylococcus aureus (pronunciación: ˌstæfɨlɵˈkɒkəs ˈɔriəs), conocido comúnmente como estafilococo áureo o estafilococo dorado, es una bacteria anaerobia facultativa, grampositiva, productora de coagulasa, catalasa, inmovil y no esporulada que se encuentra ampliamente distribuida por todo el mundo, estimándose que una de cada tres personas se hallan colonizadas, que no infectadas, por ella. ^[]Puede producir una amplia gama de enfermedades, que van desde infecciones cutáneas y de las mucosas relativamente benignas, tales como foliculitis, forunculosis o conjuntivitis, hasta enfermedades de riesgo vital, como celulitis, abscesos profundos, osteomielitis, meningitis, sepsis, endocarditis o neumonía. Además, también puede afectar al aparato gastrointestinal, ya sea por presencia física de Staphylococcus aureus o por la ingesta de la enterotoxina estafilocócica secretada por la bacteria. En la actualidad, este microorganismo se encuentra como el principal causante de las infecciones nosocomiales. Esta situación se ve favorecida por el hecho de que esta especie habita tanto en las mucosas como en la piel de los seres humanos, lo que permite que a través de las heridas quirúrgicas pueda penetrar en el torrente sanguíneo del paciente por medio del contacto directo o indirecto con el personal sanitario, con un objeto contaminado o incluso con otro paciente. ^[]Las cepas habituales de Staphylococcus aureus son resistentes a la penicilina, dejando como los antibióticos más eficaces para combatirlos a los aminoglucósidos, las cefalosporinas, la oxacilina o la nafcilina.^{[ ]}Además de la administración del tratamiento antimicrobiano correspondiente, puede ser conveniente, en función del caso, la eliminación de puertas de entradas como catéteres venosos permanentes o drenajes quirúrgicos.^]

LIPASA

La lipasa es una enzima ubicua que se usa en el organismo para disgregar las grasas de los alimentos de manera que se puedan absorber. Su función principal es catalizar la hidrólisis de triacilglicerol a glicerol y acidos grasos libres. Las lipasas se encuentran en gran variedad de seres vivos. Esta enzima en humanos se encuentra en la leche materna y, según estudios bioquímicos, es idéntica a la enzima colesterol esterasa (o lipasa pancreática no específica), por lo que se supone que el origen es pancreático y llega a las glándulas mamarias a través de la circulación sanguínea. La función principal de esta lipasa gástrica es ayudar a la absorción de grasas.

Hay que destacar que la producción de jugo gástrico está controlada por dos mecanismos:

• Nervioso (sensaciones visuales, gustativas, etc).
• Hormonal, a través de la hormona gastrina.

En microorganismos, las lipasas se encuentran presentes para la digestión de grasas, la reconstitución del organismo y el metabolismo lipoproteico. Las células vegetales las producen para fabricar reservas de energía. Las aplicaciones que tienen las lipasas en la industria actual son múltiples y van desde la fabricación de detergente, la industria de la leche y los quesos, panaderías para mejoramiento de sabores, industria de bebidas, producción de productos químicos de interés por medio de enlaces éster, polimerización e incluso se hacen investigaciones para la producción de biodiésel.

ELASTASA

“Elastasa del crecimiento porcino como proteína cristalizada”.

La elastasa es una enzima encargada de la degradación de las fibras elásticas.

 

FUNCIÓN A NIVEL PULMONAR

La integridad de las paredes alveolares se mantiene gracias al balance entre dos sustancias: la elastasa y la α1 antitripsina. La elastasa contribuye a la degradación de las paredes alveolares alterando su estructura, mientras que la α1 antitripsina es un factor protector de la pared que permite mantener la tensión superficial de la misma, necesaria para la entrada de aire y el posterior intercambio de gases. En el fumador crónico, el mencionado balance se encuentra alterado a favor de la elastasa

FUNCIÓN EN LOS PROCESOS INFLAMATORIOS

La elastasa polimorfonuclear es una proteasa localizada en los gránulos primarios o azurófilos (lisosomas) de los leucocitos polimorfonucleares o neutrófilos, que se libera como mecanismo de defensa para eliminar los productos de degradación tisular en el lugar de la inflamación.

NEURAMINIDASA

La neuraminidasa (NA) es una enzima presente en la envoltura de la cápside del virus de la gripe, junto con la hemaglutinina.

ESTRUCTURA

La NA es un tetrámero con forma como de "champiñón" proyectado. Su cabeza consiste en 4 subunidades coplanares y esféricas y una región hidrofóbica (está dentro del interior de la membrana del virus). Está formado por una única cadena polipeptídica que está orientada en la dirección opuesta a la del antígeno HA. La composición del polipéptido es una cadena simple de seis aminoácidos conservados polares seguidos por aminoácidos hidrofílicos variables.

FUNCIONES

Su principal función es la de romper la unión molecular entre la hemaglutinina y el ácido siálico

Esto se realiza por tres razones principales:

• La unión HA-ácido siálico permite al virus entrar en una célula diana. Los nuevos viriones, producidos dentro de la célula, al salir se quedan ligados a ella a nivel del ácido siálico. Gracias a que la NA rompe la unión molecular, estos viriones pueden despegarse de la célula y replicarse dentro de otras.
• Los viriones liberados quedan recubiertos de ácido siálico. La NA ayuda a sacar este ácido de la superficie del virión, para impedir que se agreguen entre ellos.
• El moco del aparato respiratorio es rico en ácido siálico, lo que hace que las moléculas de HA (y por ende el virus) queden pegadas a él. Acá nuevamente actúa la NA, que al romper la unión libera por el organismo al virus atrapado.

NEURAMINIDASA Y GRIPE A H1N1

En la actualidad (mayo de 2009) los estudios de la OMS en pacientes mexicanos con el nuevo virus H1N1 indican que el virus es sensible a los inhibidores de la neuraminidasa, pero es resistente a los antivirales amantadina y la rimantadina.

FIBROSIS QUÍSTICA

Neumonía apical derecha: en la FQ, la infección crónica da lugar a la destrucción del parénquima pulmonar, ocasionando por último la muerte por insuficiencia respiratoria.

La fibrosis quística (abreviatura FQ), es una enfermedad genética recesiva que afecta mayormente a los pulmones, y también en menor medida al páncreas, hígado e intestino. Se caracteriza por el transporte anormal de sodio y cloruros en el epitelio, lo que lleva a secreciones espesas y viscosas.^[] Es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucasiana con una incidencia en la población española, según recientes estudios de cribado neonatal, de aproximadamente 1/5.000 nacidos vivos. Al presentar una herencia autosómica recesiva, se calcula que un 4-5% de la población general son portadores de esta entidad en la raza blanca. Es ésta una enfermedad de las glándulas exocrinas que afecta a múltiples órganos y sistemas, debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolíticas y de las mucoproteínas a nivel glandular, originándose secreciones anómalas y espesas que producen obstrucción e infección con las consiguientes manifestaciones clínicas. La principal causa de morbilidad y mortalidad continúa siendo la afectación pulmonar, causante de un 95% de los fallecimientos.^[] Esta enfermedad fue originalmente denominada fibrosis quística del páncreas, y también conocida como mucoviscidosis (del lat. muccus, "moco", y viscōsus, "pegajoso"), es una enfermedad frecuente que afecta al organismo en forma generalizada, causando muerte prematura. La dificultad para respirar es el síntoma más común, emergente de infecciones pulmonares crónicas, las cuales pueden mostrarse resistentes al tratamiento con antibióticos y otros fármacos. La FQ es un trastorno multisistémico que causa la formación y acumulación de un moco espeso y pegajoso, afectando fundamentalmente a pulmones, intestinos, páncreas e hígado. Así mismo, se caracteriza por la presencia de una alta concentración de sal (NaCl) en el sudor, lo que sentó las bases de la prueba estándar para este diagnóstico: el examen de electrolitos del sudor. El mismo evalúa, entre otros iones, los niveles de cloruro excretados. Una variedad de síntomas, incluyendo infecciones sinusales, disminución del crecimiento, diarrea son el resultado de los efectos de la FQ sobre los distintos órganos. Se trata de una de las enfermedades fatales más comunes. Su prevalencia es mayor entre caucásicos; una de cada 25 personas de ascendencia europea es portadora asintomática de un gen para FQ, siendo la enfermedad genética heredable más frecuente entre esta población. Y aproximadamente una de cada 25 personas es portador sano heterocigoto. Los afectados pueden ser diagnosticados mediante pruebas genéticas prenatales; también por screening neonatal o, durante la infancia temprana, por la mencionada prueba del sudor. No existe cura para la FQ, sin embargo, hoy en día existen tratamientos en los que se puede tener una vida completamente normal alargando la misma un 25%. La supervivencia media para estos pacientes se estima en 35 años, alcanzando valores más altos en algunos países (57,8 en EE.UU.).^[][]En casos severos, el empeoramiento de la enfermedad puede imponer la necesidad de un trasplante de pulmón. La FQ es causada por una mutación en un gen llamado regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés). Este gen interviene en la producción de sudor, jugos gástricos y moco. Aunque la mayoría de las personas sanas tienen dos copias funcionales del gen, sólo una es necesaria para impedir el desarrollo de fibrosis quística. La FQ se desarrolla cuando ninguno de estos genes opera normalmente. En consecuencia, se la considera una enfermedad autosómica recesiva. El nombre fibrosis quística se refiere a los procesos característicos de cicatrización (fibrosis) y formación de quistes dentro del páncreas, reconocidos por primera vez en los años 1930.^[]

SÍNTOMAS Y SIGNOS

La sintomatología de la fibrosis quística varía en función de la edad del individuo, el grado en que se ven afectados órganos específicos, la terapéutica instituida previamente, y los tipos de infecciones asociadas. Esta enfermedad compromete al organismo en su totalidad y muestra su impacto sobre el crecimiento, la función respiratoria, la digestión. El periodo neonatal se caracteriza por un pobre aumento de peso y por obstrucción intestinal producida por heces densas y voluminosas. Otros síntomas aparecen, más tarde, durante la niñez y al inicio de la adultez. Éstos incluyen retardo del crecimiento, advenimiento de la enfermedad pulmonar, y dificultades crecientes por la malabsorción de vitaminas y nutrientes en el tracto gastrointestinal. A la mayoría de los niños se les diagnostica fibrosis quística antes del primer año de vida, cuando la mucosidad pegajosa que afecta pulmones y páncreas, comienza a mostrar su impacto. En el tracto respiratorio, esas secreciones sirven como caldo de cultivo para diversas bacterias responsables de infecciones crónicas, con deterioro progresivo y permanente del parénquima pulmonar. Conforme se agrava la condición respiratoria, los pacientes sufren hipertensión pulmonar. Por otra parte, en el páncreas, el moco obstruye el tránsito de las enzimas sintetizadas por la glándula e impide que lleguen hasta los intestinos para digerir y absorber el alimento.

ENFERMEDAD PULMONAR Y SINUSAL

Aspergillus fumigatus, un hongo común que puede conducir al agravamiento de la enfermedad pulmonar en personas con FQ.

La enfermedad pulmonar resulta del bloqueo de las vías aéreas más pequeñas con el moco espeso característico de la fibrosis quística. La inflamación y la infección producen daño a los pulmones y cambios estructurales que conducen a una variedad de síntomas. En las etapas iniciales, comúnmente se presentan tos incesante, producción copiosa de flema, y una disminución en la capacidad aeróbica. Muchos de estos síntomas ocurren cuando ciertas bacterias (fundamentalmente, Pseudomonas aeruginosa) que normalmente viven en el moco espeso, crecen en forma descontrolada y causan neumonía. En estados avanzados de la FQ, los cambios en la arquitectura del pulmón producen dificultades respiratorias crónicas. Otros síntomas incluyen expectoración de sangre o esputo sanguinolento, dilatación crónica de los bronquios o bronquiolos (bronquiectasia), elevación de la presión sanguínea en el pulmón, insuficiencia cardíaca, sensación de no estar recibiendo suficiente oxígeno o disnea, insuficiencia respiratoria y atelectasia; podría requerirse soporte ventilatorio.^[] Además de las infecciones bacterianas más comunes, las personas con FQ desarrollan con mayor facilidad otros tipos de enfermedades respiratorias. Entre éstas se encuentra la aspergilosis broncopulmonar alérgica, caracterizada por una respuesta de hipersensibilidad ante un hongo (moho) ordinario del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus), que agudiza los problemas respiratorios. Otro ejemplo es la infección con el complejo Mycobacterium avium (MAC), grupo de actinobacterias emparentadas con Mycobacterium tuberculosis, que puede ocasionar daños mayores al pulmón, y que no responde a la terapéutica con antibióticos convencionales. El moco en los senos paranasales es igualmente denso y pegajoso, y también puede causar oclusión de los orificios por donde los senos habitualmente drenan, lo cual hace que se acumulen secreciones que actúan como caldo de cultivo para los patógenos antes mencionados. En estos casos, se pueden presentar dolor facial, fiebre, secreción nasal profusa y cefaleas. En las personas con FQ, a menudo se observa crecimiento sobreabundante de tejido nasal (pólipos), a consecuencia de la inflamación por infección sinusal crónica. Estos pólipos pueden agravar la obstrucción de las vías respiratorias superiores e intensificar las dificultades respiratorias.^{[] []}

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL, HEPÁTICA Y PANCREÁTICA

Con anterioridad a la difusión de las pruebas prenatal y neonatal para fibrosis quística, era frecuente que la enfermedad se detectara al constatar que el recién nacido no podía expulsar sus primeras heces (meconio). El meconio puede obstruir completamente los intestinos y causar graves trastornos. Esta condición, llamada íleo meconial, ocurre en el 10% de los recién nacidos con FQ.^[] Asimismo, es también frecuente la asociación de FQ con protrusión de las membranas rectales internas (prolapso rectal), debida al mayor volumen fecal, a la malnutrición, y a la elevación de la presión intraabdominal por tos crónica.^[] El moco glutinoso observado en el pulmón tiene su correlato en las secreciones espesas del páncreas, órgano responsable de proveer jugos digestivos que facilitan la descomposición química de los alimentos. Estas secreciones impiden el movimiento de las enzimas pancreáticas hacia el intestino y producen daño irreversible en el páncreas, a menudo acompañado de dolorosa inflamación (pancreatitis).^[]La deficiencia de enzimas digestivas se traduce en un impedimento para absorber los nutrientes, con la subsiguiente excreción de éstos en las heces: este trastorno es conocido como malabsorción. La malabsorción conduce a la desnutrición y al retardo en el crecimiento y desarrollo, ambos debidos a la baja biodisponibilidad calórica. Las personas con FQ tienen, en particular, problemas para absorber las vitaminas A, D, E, y K. Además de la afección pancreática, suelen experimentar acidez crónica, xerostomía, obstrucción intestinal por intususcepción, y constipación.^{[ ]}Los pacientes mayores desarrollan también el síndrome de obstrucción intestinal distal causado por las heces glutinosas.^[] Estas secreciones también pueden causar problemas en el hígado. La bilis, producida por esta víscera para facilitar la digestión, podría bloquear las vías biliares, dañando los tejidos adyacentes. Con el tiempo, esta situación conduce a la cirrosis. En ese caso, resultan comprometidas funciones de primer orden, tales como las implicadas en la neutralización de toxinas, y en la síntesis de importantes proteínas (por ejemplo, los factores de coagulación, responsables de la coagulación sanguínea).^[]

ENFERMEDAD ENDOCRINA Y CRECIMIENTO

 

Las personas con FQ a menudo presentan malformación y agrandamiento de los dedos (dedos en palillo de tambor o hipocráticos)

El páncreas contiene los islotes de Langerhans, que son los responsables de producir insulina, una hormona que ayuda a regular los niveles de glucosa en sangre. Un daño en el páncreas puede provocar la pérdida de las células de los islotes y conducir a la diabetes.^[] Por otra parte, la vitamina D suplementada por la alimentación está implicada en la regulación del calcio y del fósforo. La baja disponibilidad de ésta, a causa de la malabsorción, conduce a la osteoporosis, aumentando el riesgo de sufrir fracturas. Adicionalmente, las personas con FQ a menudo presentan, en manos y pies, una malformación denominada dedos en palillo de tambor, la cual se debe a los efectos de esta enfermedad crónica y a la hipoxia en sus huesos. El retardo en el crecimiento es un sello distintivo de esta enfermedad. Los niños con FQ no logran, por lo general, ganar peso y altura en tasas comparables a las de sus pares; a menudo, sólo reciben diagnóstico apropiado una vez que se investigan las causas de este fenómeno. Las determinantes del retardo en el crecimiento son multifactoriales e incluyen la infección pulmonar crónica, la malabsorción de nutrientes en el tracto gastrointestinal, y el aumento de la demanda metabólica asociado a la afección crónica. La fibrosis quística puede diagnosticarse por tamizaje en recién nacidos, examen de electrolitos del sudor, o prueba genética. Al año 2006, en los Estados Unidos, el diez por ciento de los casos son detectados poco después del nacimiento como parte de los programas de pesquisa neonatal, que identifican niveles elevados en la enzima tripsina. Sin embargo, en la mayoría de los países estos exámenes no se realizan en forma rutinaria. Por esta causa, es frecuente que los afectados sólo reciban diagnóstico apropiado una vez que los síntomas fuerzan una evaluación para esta enfermedad. La prueba diagnóstica más comúnmente utilizada es el examen del sudor, descrito por Lewis E. Gibson y Robert E. Cooke en 1959, usando electroforesis cuantitativa (iontoforesis) con un fármaco estimulante de la sudoración (pilocarpina). Esta sustancia, que posee carga positiva, se aplica sobre un electrodo positivo (+), en contacto con la piel. Luego, mediante el paso de corriente eléctrica, la droga migra por el tegumento hacia otro electrodo de carga opuesta (-), colocado a cierta distancia, hasta atravesar la epidermis, produciendo la estimulación de las glándulas sudoríparas y causando una sudoración controlada. Las muestras de sudor son luego recolectadas en papel de filtro o en un tubo capilar y son analizadas, determinándose las concentraciones de sodio y cloruro. Las personas con FQ poseen niveles más altos de estos iones en el sudor. Una vez que el examen del sudor ha dado positivo, se realiza un diagnóstico más detallado y preciso, mediante la identificación de las mutaciones en el gen CFTR. Existen diversas pruebas para identificar eventuales complicaciones y controlar la evolución de la enfermedad. Las imágenes obtenidas por rayos X y TAC facilitan la detección de signos de lesión o infección en los pulmones. El cultivo de esputo, examinado por microscopio, provee información respecto de cuáles son las bacterias responsables, y permite escoger los antibióticos más efectivos. Las pruebas de función pulmonar miden las capacidades pulmonares, los volúmenes pulmonares y la rapidez con que éstos pueden ser movilizados (flujos aéreos). Por medio de tales exámenes, es posible determinar si es procedente un tratamiento con antibióticos o bien evaluar la respuesta al mismo. Los análisis de sangre pueden identificar problemas hepáticos, deficiencias vitamínicas, y revelar la irrupción de la diabetes. Los dispositivos DEXA o DXA (del inglés para "absorciometría de rayos X de energía dual"), se utilizan como prueba para determinar la presencia de osteoporosis. Por último, la cuantificación de elastasa fecal, facilita la detección de insuficiencia de enzimas digestivas.

FISIOPATOLOGÍA

La proteína sintetizada a partir del gen CFTR se une a la membrana externa de las células en las glándulas sudoríparas, pulmón, páncreas, y otros órganos afectados. La proteína atraviesa esta membrana y actúa como un canal iónico conectando la parte interna de la célula (citoplasma) con el fluido extracelular. Este canal es mayormente responsable de controlar el paso de cloruro hacia (y desde) el medio interno. Cuando la proteína CFTR no funciona correctamente, este movimiento se ve restringido, reteniéndose cloruro en el espacio extracelular. Debido a que el cloruro tiene carga eléctrica negativa, los iones con carga positiva tampoco podrán cruzar la membrana citoplasmática, a causa de la atracción eléctrostática ejercida por los iones cloruro. El sodio es el más común entre los iones presentes fuera de la célula, y la combinación de sodio y cloruro da lugar al cloruro de sodio, el cual se pierde en grandes cantidades en el sudor de los individuos con FQ. Esta pérdida de sal constituye el argumento básico para explicar la eficacia del test del sudor.  El mecanismo por el cual esta disfunción celular produce las manifestaciones clínicas antes descritas no se conoce con exactitud. Una de las teorías que intenta explicarlo, sugiere que la falla de la proteína CFTR para transportar el cloruro, determina la acumulación de abundante moco en los pulmones, creando un medio propicio (rico en nutrientes) para las bacterias, que logran así eludir al sistema inmunitario. También se postula que esta anomalía en la proteína CFTR induce un aumento paradójico en la captura de sodio y cloruro, lo que estimula la reabsorción de agua, y resulta en la formación de la mucosidad deshidratada y espesa. Otras teorías se enfocan en el fenómeno del movimiento de cloruro hacia el exterior de la célula, que también provoca desecamiento del moco y de las secreciones pancreáticas y biliares. En general, estas hipótesis coinciden en atribuir los mayores trastornos a la obstrucción de los conductos más delgados por las secreciones espesas y glutinosas en los distintos órganos afectados. Esta situación condiciona la infección crónica y promueve la remodelación estructural del pulmón, además de producir daño pancreático (mediado por las enzimas digestivas aglomeradas), y obstrucción de los intestinos por grandes bolos fecales.

EL PAPEL DE LA INFECCIÓN CRÓNICA EN LA ENFERMEDAD PULMONAR

Micrografía electrónica de barrido de la bacteria Pseudomonas aeruginosa, asociada con frecuencia a las infecciones pulmonares graves que complican la FQ.

Los pulmones de las personas con fibrosis quística son colonizados e infectados por bacterias desde edades tempranas. Los microorganismos que se propagan en estos pacientes, prosperan en el moco anómalo acumulado en las vías respiratorias más estrechas. El moco glutinoso estimula el desarrollo de microambientes bacterianos (biofilms) que resultan difíciles de penetrar para las células inmunes y los antibióticos. Por su parte, los pulmones responden al daño continuo, infligido por las secreciones espesas y las infecciones crónicas, remodelando gradualmente las vías respiratorias inferiores (bronquiectasia), lo que vuelve a la infección aún más difícil de erradicar.  Con el paso del tiempo, cambian tanto el tipo de bacterias que afectan a estos pacientes, como las características específicas con que las mismas se presentan. En una primera etapa, ciertas bacterias ordinarias como Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae colonizan e infectan los pulmones. Más tarde, sin embargo, prevalecen Pseudomonas aeruginosa (y, a veces, el complejo Burkholderia cepacia, integrado por diferentes especies de Burkholderia). Una vez diseminadas por las vías respiratorias, estas bacterias se adaptan al medio y desarrollan resistencia a los antibióticos convencionales. Pseudomonas puede adquirir ciertas características especiales, dando lugar a la formación de grandes colonias — estas cepas son conocidas como Pseudomonas "mucoide" y son raras en personas libres de la enfermedad.  Uno de los modos en que la infección se propaga es por transmisión entre individuos con FQ. En el pasado, era habitual que éstos participaran, en forma conjunta, de campamentos veraniegos y otras actividades de esparcimiento. Los hospitales alojaban a los pacientes con FQ en un área en común, y el equipamiento de rigor (por ejemplo, los nebulizadores) no era esterilizado entre usos sucesivos. Esto condujo a la transmisión de cepas bacterianas muy peligrosas entre grupos de pacientes. Actualmente, la rutina en establecimientos de atención sanitaria consiste en aislar a estos pacientes unos de otros; además, el personal a cargo de su cuidado, debe vestir batas y guantes para limitar la proliferación de cepas bacterianas virulentas. Con frecuencia, los pacientes afectados por bacterias particularmente peligrosas reciben atención en días y en edificios diferentes a los asignados a quienes no tienen esas infecciones. Además de la infección bacteriana, los pacientes con FQ están predispuestos a la colonización fúngica por la capacidad que tiene algunos hongos de colonizar la vía respiratoria inferior y por los frecuentes ciclos de antibióticos que precisan para el control de la enfermedad. Los hongos que se cultivan con más frecuencia son el Aspergillus fumigatus y la Candida albicans, esta colonización se traduce en una tasa elevada de respuesta inflamatoria frente a los hongos. En la actualidad no está bien definido el papel de los hongos en la FQ, aunque se consideran que son no patógenos, excepto en los casos de aspergilosis invasiva y de aspergilosis broncopulmonar alérgica.

GENÉTICA

Localización del gen CFTR

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva. En su forma más común, una mutación de un aminoácido (falta una fenilalanina en la posición 508) conduce a un fallo del transporte celular y localización en la membrana celular de la proteína CFTR. Se han descrito más de 1.800 mutaciones, siendo la mayoría de ellas pequeñas deleciones, aunque con diferentes efectos, como cambios en el marco de lectura, cambios de aminoácidos, terminación prematura de la proteína o alteraciones en el splicing. El gen CFTR está localizado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición 7q31.2, ocupando 180.000 pares de bases: más precisamente, desde el par 116.907.252 al 117.095.950 del cromosoma. Es un gen de gran tamaño, que posee 250 kb y que incluye 27 exones. Fue localizado y secuenciado por mapeo genético. Este gen codifica la síntesis de un canal iónico de 1480 aminoácidos, una proteína que transporta iones cloruro a través de las células epiteliales, y que controla la regulación de otros transportadores. En las personas con fibrosis quística, esta proteína está ausente o bien se encuentra en proporciones sensiblemente menores a las habituales. La penetrancia de la enfermedad es variable según el alelo, y a su vez, la expresión del alelo depende del entorno y del genoma de la persona afectada.

BIOLOGÍA MOLECULAR

Proteína CFTR - estructura molecular de la proteína

Son diversos los mecanismos por los cuales estas mutaciones causan problemas en la proteína CFTR. En particular, la mutación ΔF508, genera una proteína que no se pliega de manera normal y acaba siendo degradada por la célula. Varias mutaciones comunes en la población askenazí dan lugar a la síntesis de proteínas demasiado cortas, a causa de una conclusión anticipada de su producción. Otras mutaciones menos frecuentes originan proteínas que no utilizan la energía como es debido, no permiten que el cloruro cruce la membrana apropiadamente, o son degradadas a una tasa más rápida que la normal. La deficiencia en el transpote de cloro hace que las células no expulsen agua al exterior y por lo tanto el moco sea más espeso. Ciertas mutaciones pueden conducir también a una merma en la producción de copias de la proteína FTR. Estructuralmente, el gen CFTR pertenece a la denominada superfamilia de transportadores ABC (acrónimo para el inglés ATP Binding casete, "casete de unión a ATP"). La estructura terciaria de la proteína codificada por este gen, consta de dos dominios capaces de hidrolizar adenosín trifosfato, lo que permite a la proteína utilizar energía en la forma de ATP. Asimismo, otro par de dominios, cada uno constituido por seis hélices alfa, posibilita el paso de la proteína a través de la membrana celular. La activación se concreta por reacción de fosforilación en un sitio de unión regulador, sobre todo mediante la proteína quinasa A (PKA, EC 2.7.11.11 —antes denominada cAPK o proteína quinasa dependiente del adenosín monofosfato cíclico).^[6] El carboxilo terminal (C-) de la proteína está unido al citoesqueleto por interacción con dominios proteicos PDZ.

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO TRADICIONAL (MÉTODOS NO MOLECULARES)

Existen una serie de pruebas que se vienen realizando de forma común para determinar las anomalías de los metabolitos relacionados con la fibrosis quística (especialmente el cloro). Entre ellas se encuentran:

• Prueba de electrolitos en el sudor: se administra pilocarpina para estimular el sudor y se mide con un electrodo la concentración de sales. Esta técnica era la más usada antiguamente, pero actualmetne ha caído en desuso porque da lugar a muchos falsos negativos
• Prueba de la diferencia de potencial eléctrico nasal.
• Prueba del tripsinógeno inmunoreactivo: es una prueba que se realiza sobre la sangre y que mide la concentración de una enzima pancreática.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

El Diagnóstico Molecular de la enfermedad es complejo, ya que en Noviembre de 2010 nos encontramos con 1824 mutaciones descritas y la mayoría son puntuales o pequeñas deleciones. Estas mutaciones se agrupan en función del efecto que tienen sobre el gen y sobre el fenotipo de la enfermedad. Además de la variabilidad de las mutaciones en sí mismas, las distintas poblaciones tienen frecuencias diferentes para las mismas, por lo que los estudios y test diagnósticos deben gestionarse considerando este aspecto. No obstante, la más común en la mayoría de las poblaciones es la deleción 508F. Hay que tener en cuenta que la distribución de alelos varía mucho en cada población, por lo que hay que adaptar los tests para detectar aquellas variantes más comunes en la población que se esté estudiando. Actualmente a los niños nada más nacer se les hace un diagnóstico genético mediante secuenciación del gen CFTR para saber si tienen la enfermedad, ya que es una enfermedad tratable. Cuando antes comienza el tratamiento, mayor calidad de vida y mayor longevidad.

• Diagnóstico molecular indirecto: básicamente realizado a través de análisis de ligamiento. Se lleva a cabo emediante:
• RFLP: método antiguo basado en restricción actualmente en desuso.
• Marcadores microsatélites: es el método seguido actualmente. Los estudios sólo son válidos dentro del mismo árbol familiar.
• Macadores SNP: serán los usados en un futuro próximo, pues tienen la ventaja de que los resultados obtenidos son aplicables entre personas no emparentadas.

• Diagnóstico molecular directo: podríamos secuenciar el gen CFTR, pero lo que está a la orden del día es la detección de las mutaciones, que básicamente se realiza a partir de dos estrategias:
• Rastreo de mutaciones: técnicas de detección de mutaciones, pero sin identificación de la mutación. Algunas de las más usadas en este proceso son la electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización, así como algunas variantes de PCR
• Identificación de mutaciones: técnicas basadas en hibridación específica con el alelo mutado. Por ejemplo, los kits ASO:dot blot, OLA (ensayo de ligación de oligonucleótidos), o el ensayo más tradicional de southern blot.
• ASO: dot blot: es utilizado para la detección de mutaciones definidas conocidas previamente. Readquiere la amplificación del ADN a estudiar. Porteriormente se fija a una membrana (sin tratamiento ni electroforesis previos). Entonces se hibrida con oligonucleótidos específicos del alelo de unos 20 pares de bases que se encuentran marcados para su posterior detección. Se trata de una técnica sencilla, barata, rápida y segura si se estudia (como en el caso de la fibrosis quística) un único gen con pocas mutaciones. Aunque resulta caro si hay que rehibridar muchas veces. Para esos casos tenemos ASO: dot blot inverso, en el que la membrana tiene fijada los distintos alelos y éstos son hibridados con el producto amplificado genómico marcado.
• OLA: es el método más usado actualmente en el estudio de fibrosis quística, pero cuando llegue la secuenciación predeciblemente quedará desplazado por ésta. Son necesarios dos pasos: una primer paso consiste en una PCR multiplex de los fragmentos génicos a estudiar. Posteriormente dos ciclos de ligamiento con ligasa termoestable y oligonucleótidos específicos de los alelos. Estos primeror pasos se realizan todos en el mismo tubo de reacción. Se realiza entonces un estudio de los fragmentos por electroforesis capilar. Las ventajas de este proceso es su automatización, aunque es costoso debido a la necesidad de un secuenciador automático.

DIAGNÓSTICO PRENATAL

Las parejas que están atravesando un embarazo o tienen planes respecto de la gestación, pueden ser evaluadas en busca de mutaciones del gen CFTR, con el objeto de determinar las probabilidades de que su hijo nazca con fibrosis quística. La prueba se suele realizar en uno de los padres o en ambos y, en caso de detectarse un riesgo elevado de FQ, se efectúa también en el feto. Debido a que el diagnóstico prenatal no habilita formas de tratamientos superiores o alternativas, la principal razón por la que se lleva a cabo es, en la práctica, proporcionar la posibilidad del aborto en caso de que el feto presente la enfermedad. La prueba para fibrosis quística en parejas se ofrece de manera generalizada en países como los Estados Unidos, y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG, por sus siglas en inglés) recomienda la prueba en parejas que poseen un historial de FQ entre sus familiares directos o parientes cercanos, así como también en aquellas con riesgo elevado debido a su filiación étnica.  Debido a que el desarrollo de la FQ en el feto requiere que cada padre transmita una copia del gen CFTR mutante, y al alto costo del examen prenatal, la prueba suele realizarse, inicialmente, sólo en uno de los progenitores. Si éste resulta ser portador de una mutación del gen CFTR, entonces se examina al otro para determinar el riesgo de que su hijo tenga la enfermedad. La FQ puede resultar de más un millar de mutaciones diferentes y, al año 2006, no es posible efectuar estudios de laboratorio para cada una de ellas. La prueba se remite a analizar la sangre en busca de las más comunes, como ΔF508 - la mayoría de las modalidades disponibles comercialmente detectan no más de 32 variantes distintas. Si se conoce el dato de que una familia tiene una mutación poco común, esta última puede buscarse específicamente. Como consecuencia de que no todas las mutaciones conocidas son detectadas por las pruebas corrientes, un resultado negativo no garantiza que el niño vaya a estar libre de la enfermedad.^[32] Por otro lado, dado que las mutaciones sondeadas son necesariamente aquellas más comunes en los grupos de más alto riesgo, las pruebas en etnias de bajo riesgo son menos exitosas, ya que las mutaciones más extendidas en estos grupos son menos frecuentes en la población general.

Mapa citogenético o cariograma de una niña, resultado de una amniocentesis

Las parejas en situación de riesgo, a menudo realizan pruebas adicionales durante el embarazo o antes de que éste se produzca. La fecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional ofrece la posibilidad de examinar el embrión antes de su colocación en el útero. Esta prueba se realiza tres días después de la fecundación y procura determinar la presencia de genes CFTR anormales. Si, en un embrión, resultan identificados dos genes CTRF mutantes, éste será excluido de la transferencia, implantándose otro que cuente con, al menos, un gen normal. Durante el transcurso del embarazo, es posible realizar pruebas tanto sobre la placenta (muestra de vellosidad coriónica) como sobre el líquido amniótico que rodea al feto (amniocentesis), con la ayuda del ultrasonido. Sin embargo, la biopsia de vellosidades coriónicas se correlaciona con riesgo de muerte fetal en una tasa de 1 en 100, y la amniocentesis, de 1 en 200, por lo que es esencial determinar los beneficios adecuadamente para sopesar los riesgos, antes de proceder con la prueba. Alternativamente, algunas parejas eligen someterse a técnicas de reproducción asistida con óvulos donantes (recurriendo a la fecundación in vitro) o con esperma donante (inseminación artificial por donante).

TRATAMIENTO

Cuidados respiratorios para la fibrosis quística con nebulizador y dispositivo para el control de secreciones

Un aspecto fundamental en la terapéutica de la fibrosis quística es el control y tratamiento del daño pulmonar causado por el moco espeso y por las infecciones, con el objeto de mejorar la calidad de vida del paciente. Para el tratamiento de las infecciones crónicas y agudas se administran antibióticos por vías intravenosa, inhalatoria y oral. También se utilizan dispositivos mecánicos y fármacos (en forma de inhaladores) para controlar las secreciones, y de esta manera descongestionar y desobstruir las vías respiratorias. Otros aspectos de la terapia se relacionan con el tratamiento de la diabetes con insulina, de la enfermedad pancreática con reemplazo enzimático. Adicionalmente, se postula la eficacia de distintos procedimientos, como el trasplante y la terapia génica, para resolver algunos de los efectos asociados a esta enfermedad. Una dieta sana, elevado ejercicio y tratamientos agresivos con antibióticos está aumentando la esperanza de vida de los enfermos.

ANTIBIÓTICOS PARA TRATAR LA ENFERMEDAD PULMONAR

Los antibióticos se prescriben siempre que exista sospecha de neumonía o se constate deterioro en la función pulmonar. Habitualmente, se los escoge en función del historial de infecciones que afectaron al paciente previamente. Muchas de las bacterias comunes en la fibrosis quística son resistentes a gran cantidad de antibióticos y requieren semanas de tratamiento intravenoso con vancomicina, tobramicina, meropenem, ciprofloxacina y piperacilina.

PICC o catéter central insertado percutáneamente (radiografía de tórax)

La terapia prolongada a menudo requiere hospitalización y canalización de una vía intravenosa permanente, como por ejemplo un catéter central insertado percutáneamente (PICC). Asimismo, es frecuente la indicación simultánea de antibióticos administrados por inhalación, como la tobramicina, la colistina y la gentamicina, por varios meses, con el objeto de mejorar la función pulmonar impidiendo la proliferación bacteriana. Algunos antibióticos orales como la ciprofloxacina o la azitromicina se utilizan a veces para ayudar a prevenir la infección o para controlarla una vez que está en curso. En algunos casos pasan años entre sucesivas hospitalizaciones, mientras que en otros se requiere la internación cada año para poder realizar el tratamiento. En tratamientos prolongados, varios de los antibióticos más comunes (como la tobramicina y la vancomicina) pueden causar pérdida de audición por ototoxicidad o problemas en los riñones. Con el objeto de prevenir tales efectos secundarios, es habitual medir cuantitativamente las concentraciones de estos medicamentos en sangre y, de ser necesario, ajustar la dosificación.

OTROS MÉTODOS PARA TRATAR LA ENFERMEDAD PULMONAR

Inhalador típico de salmeterol, agente simpaticomimético que dilata la luz de los bronquios

Son diversas las técnicas que se implementan con el objeto de fluidificar el esputo y facilitar su expectoración. En el medio hospitalario se utiliza la fisioterapia; un terapeuta practica una serie de maniobras mediante presiones y percusiones (palmoteo) ejercidas sobre el exterior del pecho (tórax) varias veces al día. Los dispositivos mecánicos que actúan bajo el mismo principio que aquellas técnicas básicas de drenaje postural, incluyen el ventilador de alta frecuencia oscilatoria y los aparatos de ventilación percusiva intrapulmonar, de los que existen modelos portátiles, adaptables al uso hogareño. El ejercicio aeróbico es altamente beneficioso para las personas con fibrosis quística, ya que no sólo promueve la descongestión del esputo, sino que mejora la salud cardiovascular y el estado general.

Aparato de ventilación percusiva intrapulmonar

Entre las sustancias administradas por inhalación que ayudan a aligerar las secreciones y facilitan su expulsión, se encuentran la dornasa alfa y la solución salina hipertónica. La dornasa es una desoxirribonucleasa (ADNasa o DNasa) humana recombinante, que descompone el ADN en el esputo, reduciendo así la viscosidad de este último. La N-acetilcisteína (un derivado del aminoácido cisteína) también actúa fluidificando el esputo, pero las investigaciones y la experiencia disponibles han demostrado que los beneficios son poco significativos. Por último, broncodilatadores como el salbutamol y el salmeterol (ambos agentes, agonistas β₂-adrenérgicos) o el bromuro de ipratropio (un antagonista del receptor colinérgico, derivado cuaternario de la atropina) se utilizan para aumentar el tamaño de las vías respiratorias más pequeñas, al relajar el músculo liso bronquial. En la medida en que se agrava la condición pulmonar, puede requerirse soporte respiratorio mecánico. Por las noches, algunos pacientes deben usar máscaras especiales que actúan empujando el flujo aéreo hasta los pulmones. La ventilación no invasiva mediante máscara nasal y presión positiva (VPAP, por el acrónimo para el inglés variable positive airway pressure), ayuda a prevenir, durante el sueño, caídas significativas en los niveles sanguíneos de oxígeno. También puede usarse en el curso de la fisioterapia respiratoria para favorecer la expulsión de esputo.^{[ ]}Sin embargo, en casos severos, puede ser necesario implementar formas invasivas de asistencia respiratoria con intubación endotraqueal (esto es, colocación de un tubo o sonda en la tráquea).

TRATAMIENTO DE OTROS ASPECTOS DE LA FQ

La inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI, por sus siglas en inglés) suele indicarse para revertir la infertilidad en hombres con FQ.

Los recién nacidos con íleo meconial típicamente requieren cirugía; por lo general, no sucede lo mismo en adultos con síndrome de obstrucción intestinal distal. El tratamiento de la insuficiencia pancreática basado en reemplazo de las enzimas digestivas menguadas permite que los intestinos absorban de manera apropiada nutrientes y vitaminas que, de otro modo, se perderían en la heces. Aún así, la mayoría de los individuos con FQ deben recibir dosis adicionales de vitaminas A, D, E y K a partir de suplementos, y seguir una dieta de alto valor calórico. La diabetes que suele acompañar la FQ se trata con inyecciones de insulina. El desarrollo de osteoporosis puede prevenirse con la suplementación de vitamina D y calcio, y a menudo se trata con bifosfonatos. En cuanto al retraso en el crecimiento, se procura contrarrestarlo mediante la inserción de un tubo de alimentación (gastrostomía) para aumentar así la ingesta de calorías a partir de nutrición adicional; también se administran con este fin inyecciones de hormona de crecimiento.^[] Las infecciones de los senos paranasales suelen tratarse con un prolongado régimen de antibióticos. El desarrollo de pólipos, así como otros cambios estructurales de tipo patológico en el interior de los conductos nasales, pueden restringir el flujo aéreo y complicar el cuadro. Por este motivo, es frecuente la práctica quirúrgica en procura de aliviar la obstrucción y limitar el desarrollo de nuevas infecciones. También se administran corticosteroides intranasales, como la fluticasona, para reducir la inflamación. Por otro lado, la infertilidad femenina puede combatirse recurriendo a técnicas de reproducción asistida. Aquella que afecta al hombre también tiene tratamiento: por ejemplo, mediante la inyección intracitoplasmática de esperma.

TRASPLANTE Y TERAPIA GÉNICA

Por lo general, se considera procedente el trasplante de pulmón en personas con deterioro progresivo de la función pulmonar y creciente intolerancia al ejercicio (fatiga o agotamiento muscular desproporcionados para el ejercicio realizado). Aunque el trasplante de un único pulmón es viable en otras enfermedades, en los pacientes con FQ ambos deben ser reemplazados ya que, de otro modo, las bacterias alojadas en el órgano remanente podrían infectar a aquél que ha sido trasplantado. Asimismo, puede practicarse simultáneamente un trasplante de páncreas o de hígado con el propósito de aliviar la enfermedad hepática o la diabetes. La opción del trasplante de pulmón se evalúa cuando la función pulmonar se ve afectada en grado tal que se vea amenazada la supervivencia o se requiera la asistencia con dispositivos mecánicos.

Los adenovirus pueden ser modificados para usarse en terapia génica

La terapia génica representa una vía promisoria en la lucha contra la enfermedad. Mediante esta técnica, se procura insertar una copia normal del gen CFTR en las células afectadas. Debido a la incapacidad de los retrovirus para alcanzar células que no se dividen, se han realizado análisis clínicos para insertar genes en adenovirus. En la actualidad, estos virus se están utilizando en ensayos en los que el gen CFTR normal se administra, por un método en aerosol, a las células epiteliales que revisten los pulmones (terapia génica in vivo). Se espera que los adenovirus inserten el gen normal, induciendo una función pertinente de los canales de cloro en estas células. Algunos estudios han señalado que para prevenir las manifestaciones pulmonares de la fibrosis quística, sólo se requiere la expresión génica de entre un 5 y un 10% de los valores normales de proteína CFTR. Un inconveniente de los adenovirus es que no se integran en el ADN de la célula huésped. Por lo tanto, finalmente se pierden, originando una expresión del gen transitoria y la necesidad de reintroducción del vector. Se han propuesto diversos abordajes y se han iniciado numerosos estudios clínicos pero, al año 2006, persisten múltiples obstáculos, que será preciso superar para que la terapia génica resulte éxito.

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^]EPIDEMIOLOGÍA

Herencia mendeliana autosómica recesiva: dos mutaciones de línea germinal (una de cada uno de los                                                                                                                                                          padres) para desarrollar la enfermedad; igualmente transmitida por hombres y mujeres.

La fibrosis quística es, entre las personas de ascendencia europea, la más frecuente de las enfermedades autosómicas recesivas potencialmente fatales. En los Estados Unidos, aproximadamente 30.000 individuos padecen FQ; en su mayoría, son diagnosticados a los seis meses de edad. Canadá tiene cerca de 3.000 habitantes con esta condición. Se estima que una de cada 25 personas de ascendencia europea y una de cada 29 personas de ascendencia askenazí son portadores de una mutación de fibrosis quística. Aunque es menos común en estos grupos, aproximadamente uno de cada 46 hispanoamericanos, uno de cada 65 africanos y uno de cada 90 asiáticos son portadores de al menos un gen CFTR anormal. La Argentina representa una excepción en el contexto de América Latina, con una incidencia de casos mucho mayor a la media de la región y muy próxima a la registrada en Estados Unidos o Canadá, y una prevalencia de portadores sanos en la población general de 1 en 30. La fibrosis quística se diagnostica tanto en hombres como en mujeres. Por razones que sólo en parte se conocen, la esperanza de vida al nacer resulta ser mayor entre los varones afectados que entre las mujeres. Aquel indicador tiende a variar principalmente en función del alcance y la calidad de la atención suministrada por los sistemas de salud pública. En 1959, la supervivencia media en niños con FQ era de 6 meses. Para los nacidos en 2006 en los Estados Unidos, este valor treparía a los 36,8 años, de acuerdo a los datos compilados por la Fundación de la Fibrosis Quística. La tasa de esperanza de vida ha evolucionado en forma análoga para buena parte de Occidente, exceptuando los países menos desarrollados, donde se reportan cifras sensiblemente menores, y en los cuales la mayoría de la población afectada no sobrevive más allá de los diez años de edad. La Fundación de la Fibrosis Quística compila, además, información sobre el estilo de vida de los adultos estadounidenses con FQ. En 2004, la fundación reportó que el 91% de esta población había completado la enseñanza media, y el 54% había accedido a alguna forma de educación universitaria. Los datos en materia de empleo revelaron que el 12,6% de estos adultos estaba imposibilitado para trabajar (quedando fuera de la población económicamente activa), y el 9,9% estaba desocupado. Por otro lado, la información marital señaló que un 59% era soltero y un 36% estaba casado o viviendo en pareja. En 2004, 191 mujeres con FQ se encontraban embarazadas en los Estados Unidos.

TEORÍAS SOBRE LA PREVALENCIA DE LA FQ

Se estima que la mutación ΔF508 puede tener hasta unos 52.000 años de antigüedad. Se han formulado numerosas hipótesis intentando explicar por qué una mutación letal como ésta ha persistido y se ha extendido entre la población humana. Algunas enfermedades autosómicas recesivas comunes como la anemia falciforme han revelado la propiedad de proteger a sus portadores de otras afecciones, concepto conocido como ventaja heterocigota. Con el descubrimiento de que la toxina del cólera requiere que sus huéspedes sean proteínas CFTR normales para poder funcionar apropiadamente, se ha postulado que los portadores de genes CFTR mutantes obtuvieron el beneficio de la resistencia al cólera y a otras causas de diarrea. Sin embargo, estudios posteriores no han confirmado esta hipótesis.  La presencia de proteínas CFTR normales es condición necesaria para el ingreso de Salmonella typhi (serotipo de Salmonella enterica, proteobacteria gram negativa del género Salmonella) en las células, lo que sugiere que los portadores de genes CFTR mutantes podrían ser resistentes a la fiebre tifoidea. Sin embargo, ningún estudio in vivo ha confirmado esta hipótesis. En cualquiera de los casos, la baja incidencia de fibrosis quística fuera de Europa, en sitios donde tanto el cólera como la fiebre tifoidea son endémicos, carece de explicación inmediata.

HISTORIA

Aunque el espectro clínico completo de la FQ no fue reconocido hasta los años 1930, ciertos aspectos fueron identificados mucho antes. Carl von Rokitansky describió un caso de muerte fetal con peritonitis meconial, una complicación del íleo meconial asociado con la fibrosis quística. El íleo meconial fue descrito por primera vez en 1905 por Karl Landsteiner.

Dorothy H. Andersen, quien describió por primera vez la fibrosis quística (National Library of Medicine)

En 1938, Dorothy Andersen publicó un artículo intitulado Cystic fibrosis of the páncreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study ("La fibrosis quística del páncreas y su relación con la enfermedad celíaca: un estudio clínico y patológico") en la revista American Journal of Diseases of Children. De esta manera, era la primera investigadora en definir esta entidad nosológica (denominada, por aquel entonces, "fibrosis quística del páncreas"), y en correlacionarla con los trastornos pulmonares e intestinales prominentes. También postuló que era una enfermedad recesiva y utilizó el reemplazo de enzimas pancreáticas como tratamiento para los niños afectados. En 1952, Paul di Sant' Agnese descubrió anomalías en los electrolitos del sudor. Sobre la base de esa evidencia, se desarrolló y perfeccionó el examen del sudor durante el curso de la siguiente década.

En 1985, investigadores de Londres, Toronto y Salt Lake City trazaron el mapa del gen CFTR en el cromosoma 7q. Cuatro años más tarde, en 1989, Francis Collins, Lap-Chee Tsui y John R. Riordan descubrieron la primera mutación para la FQ, ΔF508, en ese cromosoma. Investigaciones posteriores a aquel hallazgo, identificaron más de mil mutaciones diferentes que dan origen a la enfermedad. Lap-Chee Tsui lideró el equipo de científicos del Hospital for Sick Children (un hospital escuela en convenio con la Universidad de Toronto) que descubrió el gen responsable de la FQ. Se trata del primer trastorno genético dilucidado estrictamente mediante el proceso de genética inversa. Debido a que las mutaciones del gen CFTR son generalmente pequeñas, las técnicas de la genética clásica o formal no fueron capaces de determinar con precisión el gen mutante. Utilizando marcadores proteicos, los estudios de ligamiento genético lograron trazar un mapa de la mutación del cromosoma 7. Las técnicas de paseo y salto cromosómicos sirvieron entonces para identificar y secuenciar el gen. Este gen fue uno de los primeros genes en ser localizado y secuenciado por mapeo genético, y algunos de los participantes en este proyecto, como Francis Collins estuvieron implicados más tarde en el Proyecto Genoma Humano

La identificación de la mutación específica responsable de la FQ en un paciente puede ser útil para predecir la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes homocigotos para la mutación ΔF508 presentan, en casi todos los casos, insuficiencia pancreática y tienen, por lo general, un grado relativamente severo de afectación respiratoria. Sin embargo, existen excepciones que indican la posibilidad de que factores adicionales (quizás, genes en otros loci) intervengan en la expresión de la enfermedad. Por otro lado, la clonación del gen de la FQ ha abierto la posibilidad de la terapia génica, tal y como se ha descrito en la sección pertinente.

PEPTIDASAS

Las peptidasas (antes conocidas como proteasas) son enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Usan una molécula de agua para hacerlo y por lo tanto se clasifican como hidrolasas.

CARACTERÍSTICAS

Se encuentra naturalmente en organismos muertos, donde se usan para la digestión molecular y la reducción de proteínas no deseadas. Las peptidasas pueden romper ya sea enlaces peptídicos específicos (Proteólisis limitada), dependiendo en la secuencia de aminoácidos de la proteína, o pueden reducir un péptido completo a aminoácidos. (proteólisis ilimitada). La función de las peptidasas es inhibida por enzimas inhibidoras de proteasas. Los inhibidores de proteasas naturales no se deben confundir con los inhibidores de proteasas usados en la terapia anti-retroviral. Algunos virus, incluyendo al VIH, dependen de las proteasas en sus ciclos reproductivos, es por eso que los inhibidores de proteasas se desarrollan como métodos antivirales. Como las peptidasas son en sí mismas péptidos, es natural preguntarse si las peptidasas se pueden degradar. Es un hecho conocido que muchas peptidasas se desdoblan a sí mismas. Esto puede ser un método importante de regulación de la actividad de las peptidasas.

CLASIFICACIÓN DE LAS PEPTIDASAS

Las peptidasas -según la base de datos MEROPS^[] - se clasifican de acuerdo a las similitudes de su estructura tridimensional. Estas incluyen los Clan que contienen todas las peptidasas que se han originado de un mismo ancestro común de peptidasas. Si la estructura tridimensional no está disponible, la clasificación se hace basándose en el orden de los residuos catalíticos de la cadena peptídica y las secuencias que los flanquean.

• Serin peptidasas
• Treonin peptidasas
• Cistein peptidasas
• Aspartil peptidasas
• Metalopeptidasas
• Glutamil peptidasas
• Mixtas con un tipo catalítico (Serin, Cistein, Treonin)

Entre los Clan se agrupan las Familias que es un grupo de peptidasas homólogas. La homología se basa en similitudes significantes de las secuencia de aminoácidos. La Treonin y Glutamil peptidasas no fueron descritas hasta 1995 y 2004, respectivamente. El mecanismo usado para romper un enlace peptídico implica hacer de un residuo del aminoácido que tenga Cisteina y Treonina (peptidasas) o una molécula de agua (Aspartil, Metalo- y Glutamil peptidasas) nucleofílicas, de modo que pueda atacar al grupo carbonil del péptido. Un modo de hacer nucleófilos es mediante una triada catalítica, en donde un residuo de histidina es usado para activar la serina, cisteína o treonina como nucleófilo.

FUNCIÓN

Las peptidasas están presentes en todos los organismos y constituyen del 1-5% del contenido del genoma. Estas enzimas están implicadas en una multitud de reacciones fisiológicas desde la simple digestión de las proteínas de los alimentos hasta cascadas altamente reguladas (ejm.: cascada de coagulación sanguínea, el sistema del complemento, vías de la apoptosis y la cascada que activa la Profenoloxidasa del invertebrado). Las peptidasas pueden romper enlaces peptídicos específicos (proteólisis limitada), dependiendo de la secuencia de aminoácidos de la proteína; así como también derrumbar un péptido completo de aminoácidos (proteólisis ilimitada).

UREASA

Helicobacter Pylori Urease drawn from PDB 1E9Z.

La ureasa (EC 3.5.1.5) es una enzima que cataliza la hidrólisis de urea a dióxido de carbono y amoníaco. La reacción ocurre de la siguiente manera:

(NH₂)₂CO + H₂O → CO₂ + 2NH₃

En 1926, James Batcheller Sumner demostró que la ureasa es una proteína. Es producida por bacteria, hongos y varias plantas superiores.

CARACTERÍSTICAS

• Peso molecular: 480 kDa o 545 kDa para la ureasa de frijol.
• Metal en el sitio activo: Niquel(II).
• pH óptimo : 7.2
• Temperatura óptima: 50 °C
• Especificidad enzimática: urea e hidroxiurea.
• Inhibidor enzimático: metales pesados.Diagnóstico

Prueba de ureasa

Los organismos que producen ureasa tienden a ser patógenos del tracto gastrointestinal o urinario, siendo que la ureasa les permite neutralizar el ácido presente en estos medios acídicos.

Los patógenos ureasa positivos, incluyen:

• Helicobacter pylori
• Bacterias entéricas incluyendo Proteus, Klebsiella y Morganella.
• Nocardia, una bacteria filamentosa.
• Ureaplasma urealyticum, relacionada con mycoplasma.
• Cryptococcus, un hongo oportunista.

PRUEBA DE LA UREASA

Se cultiva el microorganismo en slant en agar urea de Christensen. Este medio se complementa después del autoclavado con 50ml/l de urea. Ésta será degradada por aquellos microorganismos capaces de producir el enzima ureasa. Esta degradación produce amoniaco que hará variar el color del indicador de amarillo a rojo, poniéndose así de manifiesto la actividad ureasa. Para revelar el resultado de esta prueba es importante tener en cuenta el tiempo de incubación ya que especies de Proteus vuelven alcalino el medio poco después de la inoculación y sus resultados deben ser leídos en las primeras 2-6 horas, mientras que Citrobacter freundii y Klebsiella pneumoniae tienen actividad ureasa dentro de las 24-48 horas de incubación.

BIBLIOGRAFIAS:

Microbiología y parasitología Humana… cap 8

                        ROMERO CABELLO

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1psula_(microbiolog%C3%ADa)

http://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgeno

http://www.portalesmedicos.com/diccionario_medico/index.php/Antigeno

http://es.wikipedia.org/wiki/Pared_celular#Pared_celular_bacteriana

http://www.facmed.unam.mx/deptos/salud/periodico/fiebre/pato.html

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_A

http://es.wikipedia.org/wiki/Lipopolisac%C3%A1rido

http://es.wikipedia.org/wiki/Toxinas_microbianas

INTERGRANTES DEL EQUIPO:

INES YANET TOLEDO LOPEZ

CRISTEL BARGAS SANGUINEO

ANDRES SANCHEZ DORANTES ^[]