miércoles, 2 de mayo de 2012

Mecanismos de acción de los antivirales( selene sanchez, cristina y neftalin)


Mecanismos de acción de los antivirales

Los virus se pueden dividir en dos grandes grupos en dependencia del contenido de sus ácidos nucleicos (DNA o RNA) El análisis de estos ácidos nucleicos virales y de las proteínas que estos codifican han proporcionado información sobre sitios potencialmente “blanco” de los antivirales.

Síntesis de ácidos nucleicos virales es guiada por una enzima codificada por el virus tanto durante la adición de nucleótidos al ácido nucleico como durante la fosforilacion de dichos nucleótidos. Ejemplo de estas enzimas son la ya mencionada timidina- quinasa del herpes simple, la DNA polimerasa DNA-dependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa reversa viral ( DNA polimerasas- RNA dependiente )del HIV y del virus de la Hepatitis B

Para comprender el mecanismo de acción se debe considerar el ciclo vital completo de un virus típico que tiene 5 etapas:

1-Adhesión

2-Penetraiócn (Pérdida del revestimiento)

3-Duplicación del genoma viral (Duplicación de las proteínas virales)

4-Ensamblaje o armadura.

5- Liberación

Paso 1

  Adhesión a la célula por interacción con un receptor específico situado en la membrana celular.

1.3.2- Paso 2

  Penetración y pérdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la liberación y activación del genoma viral. Este paso no es muy conocido aunque se requiere de funciones celulares delas células hospederas.

Paso 3

  Duplicación del genoma viral y producción de proteínas virus-específicas (estructurales y no estructurales).

Pasos 4 y 5.

  Montaje y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus descendiente y liberación de partículas virales completas dentro del entorno extracelular.

  Los depósitos de los genomas recientemente copiados (RNA y DNA) interactúan con los depósitos de los elementos estructurales nucleares de síntesis reciente y producen núcleo cápsinación y usualmente a través de la membrana celular obtiene la envoltura es del virus hijo , quien madura después por germiviral.

Mecanismo de acción basado actividad enzimática de los antivirales.

  Existen moléculas naturales o sintéticas capaces de inactivar algunas enzimas.

  Cuando se requiere usar una enzima como objetivo de la acción de un fármaco podemos hallarnos ante tres situaciones diferentes:

      1. Casos en que las causas o síntomas de la enfermedad se deben a alteraciones de una reacción enzimática normal.

CÉLULAS QUE FORMAN PARTE DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL

Células Presentadoras de Antígenos (CPA):

Son las encargadas de capturar los antígenos circulantes del medio, internalizarlos, procesarlos y presentarlos de forma adecuada (unidos al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II) para que sean reconocidos por los linfocitos T "helper" (LTh). Entre ellas están los monocitos circulantes y los macrófagos, las células dendríticas, células de Langerhans, células de Kupfer, etc. En un sentido más amplio, el término CPA también engloba al resto de las células nucleadas del organismo, puesto que todas ellas son capaces de expresar moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y, en caso de ser infectadas por un virus, son capaces de incorporar a ellas péptidos derivados de sus proteínas, para presentar el conjunto al sistema inmune y que éste determine si estas células deben o no ser eliminadas.1

LINFOCITOS B

Son un tipo particular de linfocitos que también actúa como CPA para los LTh. Poseen en su superficie receptores muy específicos para el tipo de antígeno que han de reconocer los anticuerpos de superficie. Este tipo de receptor hace que la actuación de los linfocitos B sea mucho más eficiente y específica que el resto de las CPA y su respuesta se considera por ello monoclonal. Los linfocitos B, según su estado de activación, se pueden clasificar en 2 tipos: los linfocitos B de memoria que mantienen su especificidad, si bien no están activados y las células plasmáticas, que son los linfocitos B que, una vez reconocido de forma específica un antígeno, se han diferenciado, y son capaces de producir anticuerpos de su misma especificidad en altas cantidades.

Linfocitos T

  Células que durante su maduración tímica se les induce la expresión en superficie de su receptor característico (el receptor células T o RCT), que forma un complejo con la molécula CD3, además de moléculas accesorias que tendrán una función fundamental en los procesos de reconocimiento antigénico y activación del linfocito T.

  Una vez maduras, las células T funcionales migran a la sangre y a los órganos linfoides periféricos. Hay 3 subpoblaciones principales de linfocitos T: los linfocitos

  T "helper" (LTh) o cooperadores, directores de la respuesta inmune mediante la producción de citoquinas,

  los linfocitos T "citotóxicos" (LTc), que actúan como un potente brazo efector del sistema inmune al eliminar células potencialmente patógenas (tumorales, infectadas por virus, bacterias o protozoos) y los linfocitos T "supresores" (LTs) con actividades reguladoras de la respuesta inmune.

  Atendiendo a la expresión en superficie de las moléculas CD4/CD8, tradicionalmente se han clasificado los LTh como CD4 y los LTc y LTs como CD8. Se ha observado, sin embargo, que la distinción entre expresión en superficie de estas moléculas y las propiedades helper, citotóxicas o supresoras de los correspondientes linfocitos no es siempre tan clara como se pensaba, y así, se han descrito linfocitos CD4, con actividad citotóxica y supresora y linfocitos CD8, capaces de producir interleuquinas que intervienen en la maduración de la actividad citotóxica.2

Organización de la respuesta   Inmune Antiviral

  Los virus son parásitos intracelulares obligados, puesto que no tienen metabolismo propio. Esta característica obliga al sistema inmune a poner en marcha sus mecanismos más especializados para reconocer y eliminar, tanto a los virus libres, como a las células infectadas.

  Una vez que el organismo es infectado por un virus, el comienzo de una respuesta inmune antiviral es orquestado por los LTh. Depende de la vía de entrada del agente patógeno en el organismo, la concentración que los antígenos derivados de este alcancen y, principalmente, la afinidad de los péptidos derivados de estos antígenos por el CMH y el RCT. Se han descrito 2 perfiles de respuesta helper, tanto en ratones, como en humanos: la respuesta Thl y la respuesta Th2. Tras haber reconocido el péptido viral como extraño, el linfocito T helper específico se diferenciará hacia un perfil de respuesta Th1, para producir el interferón gamma (IFN-g), factor de necrosis hística beta (TNF- b) e interleuquina 2(IL-2); o hacia un perfil Th2, que produce interleuquinas 4-5-6-9-10.

  Los virus son parásitos intracelulares obligados, puesto que no tienen metabolismo propio. Esta característica obliga al sistema inmune a poner en marcha sus mecanismos más especializados para reconocer y eliminar, tanto a los virus libres, como a las células infectadas.

  Una vez que el organismo es infectado por un virus, el comienzo de una respuesta inmune antiviral es orquestado por los LTh. Depende de la vía de entrada del agente patógeno en el organismo, la concentración que los antígenos derivados de este alcancen y, principalmente, la afinidad de los péptidos derivados de estos antígenos por el CMH y el RCT. Se han descrito 2 perfiles de respuesta helper, tanto en ratones, como en humanos: la respuesta Thl y la respuesta Th2. Tras haber reconocido el péptido viral como extraño, el linfocito T helper específico se diferenciará hacia un perfil de respuesta Th1, para producir el interferón gamma (IFN-g), factor de necrosis hística beta (TNF- b) e interleuquina 2(IL-2); o hacia un perfil Th2, que produce interleuquinas 4-5-6-9-10.

El complejo mayor de histocompatibilidad

  Todos los organismos multicelulares tienen la característica protectiva de distinguir lo propio de lo extraño, y asegurar que sus mecanismos de defensa se dirijan contra microorganismos invasores y otras moléculas sin dañarse a sí mismos. Esta capacidad de discriminación entre lo propio y lo extraño se atribuye a un grupo de genes denominado complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).

  Este grupo de genes codifica al menos 3 clases de moléculas, las moléculas de clase I, II y III, aunque el peso de las funciones de histocompatibilidad y reconocimiento antigénico recae principalmente sobre las proteínas producidas por los genes de clase I y II(CMH-1 y CMH-II).

  Las moléculas del CMH-1 y CMH-II son glicoproteínas de membrana. Su función primaria es alertar al sistema de la presencia de agentes patógenos mediante la presentación en la superficie celular de péptidos derivados de ellos. Los complejos CMH-I/péptido son reconocidos por linfocitos T que junto a su RCT coexpresan moléculas CD8 (fundamentalmente LTc). Este reconocimiento induce una respuesta citolítica que lleva a la lisis de la célula presentadora del péptido (célula diana). Los complejos CMH-II/péptido son reconocidos por linfocitos T que expresan moléculas CD4 (fundamentalmente LTh) lo que activa la producción y la liberación al medio de citoquinas (diferentes interleuquinas e interferón) que inducen proliferación o diferenciación de células T y B o activación de los macrófagos.

Procesamiento y Presentación del Antígeno a las Células T por el CMH

  Los linfocitos B son capaces de reconocer directamente antígenos solubles por medio de los anticuerpos de su superficie. Sin embargo, los linfocitos T para hacer su reconocimiento requieren la presencia de una población histocompatible de células accesorias que procese la proteína. Los fragmentos peptídicos derivados de ella se unirán a las moléculas del CMH, que los presentarán en superficie de forma adecuada para que sean reconocidos por los linfocitos T mediante su RCT. Este procesamiento, así como la unión del antígeno procesado a las moléculas de histocompatibilidad, difiere cuando se trata de antígenos que van a ser presentados vía CMH-I o CMH-II.

  Los antígenos presentados por vía CMH-I son predominantemente proteínas citosólicas. Estas proteínas pueden ser propias, proteínas sintetizadas por el ARN de un virus que se ha introducido en las células o proteínas liberadas por una bacteria o protozoos parásitos que han penetrado en el citosol. Después de su procesamiento, los péptidos generados se translocan al interior del retículo endoplásmico por medio de una proteína transportadora. Una vez dentro del retículo endoplásmico, los péptidos se unen a las moléculas CMH-I y la b2-microglobulina. Esta unión estabiliza el complejo CMH-I/peptido/b2m y permite su transporte a través del aparato de Golgi hasta la superficie celular, para ser reconocido por los LTc. Si bien la mayoría de los complejos se cree que se generan en el retículo endoplásmico (RE) con moléculas CMH-I de nueva síntesis, hay autores que sugieren una función importante para las moléculas recicladas desde la superficie celular en endosomas, al igual que ocurre con las moléculas CMH-II.

  Los antígenos que van a ser presentados por vía CMH-II suelen ser proteínas extracelulares. Las moléculas del CMH-II se unen a los fragmentos peptídicos que derivan de ella, una vez que han sido fagocitadas o internalizadas dentro de la célula y procesadas mediante proteasas en compartimentos acídicos endosomales/lisosomales. El complejo CMH-II/péptido, así formado, es extremadamente estable y puede estar en la superficie celular durante días. Previamente a esta asociación, ha tenido lugar la liberación de la cadena invariante, unida a las moléculas del CMH-II, desde su síntesis en el RE. En esta vía de presentación, los péptidos pueden unirse a moléculas CMH-II de nueva síntesis, liberadas de su cadena invariante, al fusionarse las vesículas que las almacenan con aquellas donde ha tenido lugar el procesamiento de antígeno. Péptidos derivados del procesamiento del antígeno podrían unirse también moléculas CMH-II recicladas desde la superficie celular y, una vez que se han unido, volver a ser transportadas a la membrana para ser vistas por los LTh. Aunque esta posibilidad se cree que tiene menor trascendencia, y la mayoría de los autores sugiere que son moléculas de nueva síntesis las que se unen con los péptidos derivados del procesamiento antigénico.

INTEGRANTES: SELENE SANCHEZ ANTONIO
                            CRISTINA RUIZ MARIN.
                             NEFTALIN ROBLES GAYTAN.




















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