Mecanismos
de acción de los antivirales
Los
virus se pueden dividir en dos grandes grupos en dependencia del contenido de
sus ácidos nucleicos (DNA o RNA) El análisis de estos ácidos nucleicos virales
y de las proteínas que estos codifican han proporcionado información sobre
sitios potencialmente “blanco” de los antivirales.
Síntesis
de ácidos nucleicos virales es guiada por una enzima codificada por el virus
tanto durante la adición de nucleótidos al ácido nucleico como durante la
fosforilacion de dichos nucleótidos. Ejemplo de estas enzimas son la ya
mencionada timidina- quinasa del herpes simple, la DNA polimerasa
DNA-dependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa
reversa viral ( DNA polimerasas- RNA dependiente )del HIV y del virus de la
Hepatitis B
Para
comprender el mecanismo de acción se debe considerar el ciclo vital completo de
un virus típico que tiene 5 etapas:
1-Adhesión
2-Penetraiócn (Pérdida del
revestimiento)
3-Duplicación del genoma viral
(Duplicación de las proteínas virales)
4-Ensamblaje
o armadura.
5- Liberación
Paso 1
— Adhesión
a la célula por interacción con un receptor específico situado en la membrana celular.
1.3.2- Paso 2
— Penetración
y pérdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la liberación
y activación del genoma viral. Este paso no es muy conocido aunque se requiere
de funciones celulares delas células hospederas.
Paso 3
— Duplicación
del genoma viral y producción de proteínas virus-específicas (estructurales y
no estructurales).
Pasos 4 y 5.
— Montaje
y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus descendiente y
liberación de partículas virales completas dentro del entorno extracelular.
— Los
depósitos de los genomas recientemente copiados (RNA y DNA) interactúan con los
depósitos de los elementos estructurales nucleares de síntesis reciente y
producen núcleo cápsinación y usualmente a través de la membrana celular obtiene
la envoltura es del virus hijo , quien madura después por germiviral.
Mecanismo
de acción basado actividad enzimática de los antivirales.
— Existen
moléculas naturales o sintéticas capaces de inactivar algunas enzimas.
— Cuando
se requiere usar una enzima como objetivo de la acción de un fármaco podemos
hallarnos ante tres situaciones diferentes:
◦
1. Casos en que las causas o
síntomas de la enfermedad se deben a alteraciones de una reacción enzimática
normal.
CÉLULAS
QUE FORMAN PARTE DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL
Células
Presentadoras de Antígenos (CPA):
Son las encargadas de capturar los antígenos
circulantes del medio, internalizarlos, procesarlos y presentarlos de forma
adecuada (unidos al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II) para que
sean reconocidos por los linfocitos T "helper" (LTh). Entre ellas
están los monocitos circulantes y los macrófagos, las células dendríticas,
células de Langerhans, células de Kupfer, etc. En un sentido más amplio, el
término CPA también engloba al resto de las células nucleadas del organismo,
puesto que todas ellas son capaces de expresar moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y, en caso de ser infectadas por un virus, son
capaces de incorporar a ellas péptidos derivados de sus proteínas, para
presentar el conjunto al sistema inmune y que éste determine si estas células
deben o no ser eliminadas.1
LINFOCITOS
B
Son un tipo particular de linfocitos que también
actúa como CPA para los LTh. Poseen en su superficie receptores muy específicos
para el tipo de antígeno que han de reconocer los anticuerpos de superficie.
Este tipo de receptor hace que la actuación de los linfocitos B sea mucho más
eficiente y específica que el resto de las CPA y su respuesta se considera por
ello monoclonal. Los linfocitos B, según su estado de activación, se pueden
clasificar en 2 tipos: los linfocitos B de memoria que mantienen su
especificidad, si bien no están activados y las células plasmáticas, que son
los linfocitos B que, una vez reconocido de forma específica un antígeno, se
han diferenciado, y son capaces de producir anticuerpos de su misma
especificidad en altas cantidades.
Linfocitos
T
— Células que durante su maduración tímica se les
induce la expresión en superficie de su receptor característico (el receptor
células T o RCT), que forma un complejo con la molécula CD3, además de
moléculas accesorias que tendrán una función fundamental en los procesos de
reconocimiento antigénico y activación del linfocito T.
— Una vez maduras, las células T funcionales migran a
la sangre y a los órganos linfoides periféricos. Hay 3 subpoblaciones
principales de linfocitos T: los linfocitos
— T "helper" (LTh) o cooperadores,
directores de la respuesta inmune mediante la producción de citoquinas,
— los linfocitos T "citotóxicos" (LTc), que
actúan como un potente brazo efector del sistema inmune al eliminar células
potencialmente patógenas (tumorales, infectadas por virus, bacterias o
protozoos) y los linfocitos T "supresores" (LTs) con actividades
reguladoras de la respuesta inmune.
— Atendiendo a la expresión en superficie de las
moléculas CD4/CD8, tradicionalmente se han clasificado los LTh como CD4 y los
LTc y LTs como CD8. Se ha observado, sin embargo, que la distinción entre
expresión en superficie de estas moléculas y las propiedades helper,
citotóxicas o supresoras de los correspondientes linfocitos no es siempre tan
clara como se pensaba, y así, se han descrito linfocitos CD4, con actividad
citotóxica y supresora y linfocitos CD8, capaces de producir interleuquinas que
intervienen en la maduración de la actividad citotóxica.2
Organización
de la respuesta Inmune Antiviral
— Los virus son parásitos intracelulares obligados,
puesto que no tienen metabolismo propio. Esta característica obliga al sistema
inmune a poner en marcha sus mecanismos más especializados para reconocer y
eliminar, tanto a los virus libres, como a las células infectadas.
— Una vez que el organismo es infectado por un virus,
el comienzo de una respuesta inmune antiviral es orquestado por los LTh.
Depende de la vía de entrada del agente patógeno en el organismo, la
concentración que los antígenos derivados de este alcancen y, principalmente,
la afinidad de los péptidos derivados de estos antígenos por el CMH y el RCT.
Se han descrito 2 perfiles de respuesta helper, tanto en ratones, como en
humanos: la respuesta Thl y la respuesta Th2. Tras haber reconocido el péptido
viral como extraño, el linfocito T helper específico se diferenciará hacia un
perfil de respuesta Th1, para producir el interferón gamma (IFN-g), factor de
necrosis hística beta (TNF- b) e interleuquina 2(IL-2); o hacia un perfil Th2,
que produce interleuquinas 4-5-6-9-10.
— Los virus son parásitos intracelulares obligados,
puesto que no tienen metabolismo propio. Esta característica obliga al sistema
inmune a poner en marcha sus mecanismos más especializados para reconocer y
eliminar, tanto a los virus libres, como a las células infectadas.
— Una vez que el organismo es infectado por un virus,
el comienzo de una respuesta inmune antiviral es orquestado por los LTh.
Depende de la vía de entrada del agente patógeno en el organismo, la
concentración que los antígenos derivados de este alcancen y, principalmente,
la afinidad de los péptidos derivados de estos antígenos por el CMH y el RCT.
Se han descrito 2 perfiles de respuesta helper, tanto en ratones, como en
humanos: la respuesta Thl y la respuesta Th2. Tras haber reconocido el péptido
viral como extraño, el linfocito T helper específico se diferenciará hacia un
perfil de respuesta Th1, para producir el interferón gamma (IFN-g), factor de
necrosis hística beta (TNF- b) e interleuquina 2(IL-2); o hacia un perfil Th2,
que produce interleuquinas 4-5-6-9-10.
El
complejo mayor de histocompatibilidad
— Todos los organismos multicelulares tienen la
característica protectiva de distinguir lo propio de lo extraño, y asegurar que
sus mecanismos de defensa se dirijan contra microorganismos invasores y otras
moléculas sin dañarse a sí mismos. Esta capacidad de discriminación entre lo
propio y lo extraño se atribuye a un grupo de genes denominado complejo mayor
de histocompatibilidad (CMH).
— Este grupo de genes codifica al menos 3 clases de
moléculas, las moléculas de clase I, II y III, aunque el peso de las funciones
de histocompatibilidad y reconocimiento antigénico recae principalmente sobre
las proteínas producidas por los genes de clase I y II(CMH-1 y CMH-II).
— Las moléculas del CMH-1 y CMH-II son glicoproteínas
de membrana. Su función primaria es alertar al sistema de la presencia de
agentes patógenos mediante la presentación en la superficie celular de péptidos
derivados de ellos. Los complejos CMH-I/péptido son reconocidos por linfocitos
T que junto a su RCT coexpresan moléculas CD8 (fundamentalmente LTc). Este
reconocimiento induce una respuesta citolítica que lleva a la lisis de la
célula presentadora del péptido (célula diana). Los complejos CMH-II/péptido
son reconocidos por linfocitos T que expresan moléculas CD4 (fundamentalmente
LTh) lo que activa la producción y la liberación al medio de citoquinas
(diferentes interleuquinas e interferón) que inducen proliferación o
diferenciación de células T y B o activación de los macrófagos.
Procesamiento
y Presentación del Antígeno a las Células T por el CMH
— Los linfocitos B son capaces de reconocer
directamente antígenos solubles por medio de los anticuerpos de su superficie.
Sin embargo, los linfocitos T para hacer su reconocimiento requieren la
presencia de una población histocompatible de células accesorias que procese la
proteína. Los fragmentos peptídicos derivados de ella se unirán a las moléculas
del CMH, que los presentarán en superficie de forma adecuada para que sean
reconocidos por los linfocitos T mediante su RCT. Este procesamiento, así como
la unión del antígeno procesado a las moléculas de histocompatibilidad, difiere
cuando se trata de antígenos que van a ser presentados vía CMH-I o CMH-II.
— Los antígenos presentados por vía CMH-I son
predominantemente proteínas citosólicas. Estas proteínas pueden ser propias,
proteínas sintetizadas por el ARN de un virus que se ha introducido en las
células o proteínas liberadas por una bacteria o protozoos parásitos que han
penetrado en el citosol. Después de su procesamiento, los péptidos generados se
translocan al interior del retículo endoplásmico por medio de una proteína
transportadora. Una vez dentro del retículo endoplásmico, los péptidos se unen
a las moléculas CMH-I y la b2-microglobulina. Esta unión estabiliza el complejo
CMH-I/peptido/b2m y permite su transporte a través del aparato de Golgi hasta
la superficie celular, para ser reconocido por los LTc. Si bien la mayoría de
los complejos se cree que se generan en el retículo endoplásmico (RE) con
moléculas CMH-I de nueva síntesis, hay autores que sugieren una función
importante para las moléculas recicladas desde la superficie celular en
endosomas, al igual que ocurre con las moléculas CMH-II.
— Los antígenos que van a ser presentados por vía
CMH-II suelen ser proteínas extracelulares. Las moléculas
del CMH-II se unen a los fragmentos peptídicos que derivan de ella, una vez que
han sido fagocitadas o internalizadas dentro de la célula y procesadas mediante
proteasas en compartimentos acídicos endosomales/lisosomales. El complejo
CMH-II/péptido, así formado, es extremadamente estable y puede estar en la
superficie celular durante días. Previamente a esta asociación, ha tenido lugar
la liberación de la cadena invariante, unida a las moléculas del CMH-II, desde
su síntesis en el RE. En esta vía de presentación, los péptidos pueden unirse a
moléculas CMH-II de nueva síntesis, liberadas de su cadena invariante, al
fusionarse las vesículas que las almacenan con aquellas donde ha tenido lugar
el procesamiento de antígeno. Péptidos derivados del procesamiento del antígeno
podrían unirse también moléculas CMH-II recicladas desde la superficie celular
y, una vez que se han unido, volver a ser transportadas a la membrana para ser
vistas por los LTh. Aunque esta posibilidad se cree que tiene menor
trascendencia, y la mayoría de los autores sugiere que son moléculas de nueva
síntesis las que se unen con los péptidos derivados del procesamiento
antigénico.
INTEGRANTES: SELENE SANCHEZ ANTONIO
CRISTINA RUIZ MARIN.
NEFTALIN ROBLES GAYTAN.
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